Esse texto é baseado num apanhado feito no artigo:
CARVALHEIRA, José B.C.; ZECCHIN, Henrique G.; SAAD, Mario J.A.. Vias de Sinalização da Insulina. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v. 46, n. 4, Aug. 2002 . Available from http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302002000400013 access on 28 June 2011.
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A INSULINA É O HORMÔNIO ANABÓLICO mais conhecido e é essencial para a manutenção da homeostase de glicose e do crescimento e diferenciação celular. Esse hormônio é secretado pelas células β das ilhotas pancreáticas em resposta ao aumento dos níveis circulantes de glicose e aminoácidos após as refeições.
A insulina regula a homeostase de glicose em vários níveis, reduzindo a produção hepática de glicose (via diminuição da gliconeogênese e glicogenólise) e aumentando a captação periférica de glicose, principalmente nos tecidos muscular e adiposo. A insulina também estimula a lipogênese no fígado e nos adipócitos e reduz a lipólise, bem como aumenta a síntese e inibe a degradação protéica.
A sinalização intracelular da insulina começa com a sua ligação a um receptor específico de membrana, uma proteína heterotetramérica com atividade quinase, composta por duas subunidades α e duas subunidades β, que atua como uma enzima alostérica na qual a subunidade α inibe a atividade tirosina quinase da subunidade β. A ligação da insulina à subunidade a permite que a subunidade b adquira atividade quinase levando a alteração conformacional e autofosforilação, que aumenta ainda mais a atividade quinase do receptor.
Uma vez ativado, o receptor de insulina fosforila vários substratos protéicos em tirosina. Atualmente, dez substratos do receptor de insulina já foram identificados. Quatro desses pertencem à família dos substratos do receptor de insulina, as proteínas IRS. Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60dok,Cbl, JAK2 e APS (3-5). A fosforilação em tirosina das proteínas IRS cria sítios de reconhecimento para moléculas contendo domínios com homologia a Src 2 (SH2). Dentre estas se destaca a fosfatidilinositol 3–quinase (PI 3-quinase).
Inibição da Sinalização do Receptor de Insulina
O receptor de insulina, além de ser fosforilado em tirosina, também pode ser fosforilado em serina, o que atenua a transmissão do sinal através da diminuição da capacidade do receptor em se fosforilar em tirosina após estímulo com insulina. Essas fosforilações inibitórias causam feedback negativo na sinalização insulínica e podem provocar resistência à insulina. A ação da insulina também é atenuada por proteínas fosfatases de tirosina, que catalisam a rápida desfosforilação do receptor de insulina e de seus substratos.
A PI 3-quinase é importante na regulação da mitogênese, diferenciação celular e transporte de glicose estimulado pela insulina. Atualmente, a PI 3-quinase é a única molécula intracelular considerada essencial para o transporte de glicose.
A Via CAP/Cbl
Além da ativação da PI 3-quinase, outros sinais também são necessários para que a insulina estimule o transporte de glicose. Essa segunda via envolve a fosforilação do protooncogene Cbl. Na maioria dos tecidos sensíveis à insulina, Cbl está associado com a proteína adaptadora CAP.
Cascatas de Fosforilação Estimuladas pela Insulina
Semelhante a outros fatores de crescimento, a insulina estimula a mitogen-activated protein (MAP) quinase. Essa via inicia-se com a fosforilação das proteínas IRS e/ou Shc, que interagem com a proteína Grb2. A Grb2 está constitutivamente associada à SOS, proteína que troca GDP por GTP da Ras ativando-a. A ativação da Ras requer a participação da SHP2. Uma vez ativada, Ras estimula a fosforilação em serina da cascata da MAPK que leva à proliferação e diferenciação celulares.
Regulação da Síntese de Glicogênio
A insulina inibe a produção e liberação de glicose no fígado através do bloqueio da gliconeogênese e glicogenólise. A insulina estimula o acúmulo de glicogênio através do aumento do transporte de glicose no músculo e síntese de glicogênio em fígado e músculo. A insulina também altera a quantidade de ácidos graxos livres liberados da gordura visceral. O fluxo direto de ácidos graxos na veia porta para o fígado modula a sensibilidade à insulina nesse órgão regulando a produção de glicose.
Regulação da Síntese e Degradação de Lipídeos
Uma ação clássica da insulina é estimular a síntese de ácido graxo no fígado em períodos de excesso de carboidratos. Em adipócitos a insulina também reduz a lipólise através da inibição da lipase hormônio sensível. Esta enzima é ativada pela PKA (proteína quinase A). A insulina inibe a atividade da PKA.
Link para animação em flash sobre as vias de ação do Hormônio Insulina
Queira ver também o post sobre Mutação no Gene IRS1 na via de sinalização da Insulina
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